Stradlin nació el 8 de abril de 1962 en Lafayette, en el estado de Indiana. En su ciudad natal conoció y trabó amistad con Axl Rose. Con el tiempo Rose y Stradlin se encontraron de nuevo en Los Ángeles, en las bandas A.X.L., Hollywood Rose, y después Guns N' Roses en 1985. Al finalizar el tour del Appetite for Destruction, Izzy se sometió junto a sus compañeros de banda a una rehabilitación para superar su adicción a las drogas, lo que a diferencia de sus compañeros finalmente pudo lograr, según dijo en una entrevista, inspirándose en Aerosmith, compañeros de tour de Guns N' Roses, que según Izzy podían tocar asombrosamente sin depender de las drogas.

Durante la gira de los Use Your Illusion, Izzy dejó de viajar junto a la banda a los conciertos, debido a que quería alejarse del mundo de drogas y alcohol en el que vivían sus compañeros.

Tras un show en Mannheim, Alemania, en el cual Axl abandonó el escenario imprevistamente negándose a continuar el show, hasta que prácticamente lo obligaron a continuar, Izzy decidió que tras el show en Wembley iba a abandonar la banda, cansado de las llegadas tarde de Axl a los conciertos y sus desplantes en el escenario, algo que había tenido serias consecuencias en St. Louis, la nueva dirección musical que el vocalista estaba dándole al grupo,el cambio de Steven Adler por Matt Sorum, sumado a la imposibilidad de escuchar su guitarra tanto en el álbum como en los conciertos en vivo, hicieron que Izzy tomase la decisión de alejarse del grupo. Izzy se separó de Guns N' Roses siendo la fuente de muchas especulaciones, Izzy dijo en una entrevista que estaba cansado de los problemas internos con la banda y por los problemas que ocurrían en algunos c. Su último concierto con Guns N' Roses fue precisamente en Wembley en agosto del 1991.

Izzy tocó la guitarra rítmica en Guns N' Roses y escribió muchas canciones siendo uno de los pilares básicos en la composición de grandes éxitos de la banda, incluyendo las populares "You Could Be Mine" y "Don't Cry".

Las canciones íntegramente escritas por Izzy en Guns N' Roses son Mr. Brownstone, Think About You, Patience, Used to Love Her, You Ain't the First, Double Talkin' Jive y Pretty Tied Up, además de ser co-autor de la mayor parte de las canciones del Appetite for Destruction, G N' R Lies, Use Your Illusion I y de 3 de Use Your Illusion II .

Izzy regresó a Indiana y en 1992 publicó su álbum solista "Izzy Stradlin & The Ju Ju Hounds", tras el cual llevó a cabo una gira mundial.

En 1993, Izzy reemplazó al accidentado Gilby Clarke durante algunos shows en Europa, al término de los cuales regresó nuevamente a Indiana, lo cual provocó la ira de Axl Rose, quien le dedicó la canción Double Talkin Jive por el resto del tour.

Tras dedicarse durante varios años a los motores y las carreras, en 1998 publicó su segundo álbum solista, "117º", el último con la discográfica Geffen Records. En 1999 publicó "Ride On", solamente para Japón, en 2001 publicó "River" y en 2002 "On Down the Road". En todos ellos contó con la participación del bajista Duff McKagan, compañero suyo en Guns N' Roses.

En el 2000, se casa con Annica, su esposa actual.

En 2002 rechazó la invitación de sus ex compañeros y amigos Slash, Duff McKagan y Matt Sorum para formar Velvet Revolver, su puesto sería entonces ocupado por Dave Kushner.

En 2003 grabó su sexto álbum, "Like a Dog", que sólo se comercializó vía Internet, al igual que sus últimos discos "Miami" y "Fire" (2007).

Tras recomponer su relación con Axl Rose, durante 2006 Izzy participó como invitado con su ex banda, Guns N' Roses, en diversos conciertos, generalmente interviniendo en las canciones Think About You, Patience, Used to Love Her, Nightrain y Paradise City.

En julio de 2007, participó junto a Duff McKagan de la celebración del aniversario 20º de Appetite for Destruction, uniéndose a la banda de Steven Adler, Adler's Appetite, en los temas Mr. Brownstone y Paradise City. Además interpretó la canción "TJ" de su álbum "Miami".